肝癌
2019-05-17 15:21:44 来源：本站原创
肝癌概述及筛查
肝癌是常见恶性肿瘤包括肝细胞癌、肝内胆管细胞癌和混合型3型，这里的肝癌指肝细胞癌。早期发现、早期诊断、早期治疗是提高肝癌疗效的关键。肝癌高危人群主要包括：年龄>40岁、男性、乙型/丙型肝炎病毒感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，每隔6个月进行1次检查肝脏超声检查和血清甲胎蛋白进行肝癌早期筛查。肝癌的超声检查
超声检查因操作简便、实时无创、移动便捷，可早期、敏感地检出肝肿瘤，鉴别良性或恶性，观察转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。多种超声技术的联合应用，可为肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估。
肝癌的CT和磁共振
血清AFP筛查异常首选增强CT和多模态MRI扫描，做出临床诊断及分期、疗效评价，CT观察化疗栓塞后碘油沉积。磁共振无辐射、组织分辨率高、形态结合功能，诊断小肝癌的能力优于CT。肝癌影像学诊断主要根据为“快进快出”的强化方式。
DSA是微创选择性或超选择性肝动脉介入诊疗，显示肝肿瘤血管、肝肿瘤数目、大小及其血供情况及肝肿瘤染色，多用于肝癌局部介入治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。
肝癌的PET-CT检查
PET/CT对肿瘤进行分期、疗效评价、指导放疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位、评价肿瘤的恶性程度和预后，碳-11标记的PET显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度。PET/MRI可提高肝癌诊断的灵敏度。
肝癌的穿刺活检
对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断、分子分型、指导治疗和判断预后。肝病灶穿刺活检在超声或CT引导下进行，可采用同轴针穿刺。受病灶大小、部位深浅等多种因素影响，活检组织取样过少、病理结果阴性但临床上高度怀疑肝癌的病人，影重复肝病灶穿刺活检。
肝癌的肿瘤标志物
血清甲胎蛋白是诊断肝癌和疗效监测的重要指标。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清AFP轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。AFP阴性可借助血清甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原和血浆游离微小核糖核酸早期诊断肝癌。
肝癌的临床诊断标准
有乙肝或丙肝或肝硬化者，增强CT、超声、磁共振“快进快出”的肝癌典型特征，临床诊断为肝癌。影像学检查无典型的肝癌特征，需进行肝病灶穿刺活检以明确诊断。血清AFP持续升高，影像学检查以明确肝癌诊断。
肝癌的分期及治疗路线
肝癌的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。目的是完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；保留足够体积且有功能的肝组织以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低手术死亡率。术前应对病人的全身情况及肝脏储备功能进行全面评价也是实施手术切除的必要条件。
肝癌切除的适应证
肝脏储备功能良好的Ia、Ib和IIa期肝癌首选手术切除，直径≤3cm肝癌，切除和局部消融疗效无差异。IIb期肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，术中射频消融+手术切除。IIIa期肿瘤局限于半肝合并门静脉主干或分支癌栓：手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统治疗。
肝癌术前治疗术后治疗
术前TACE、外放射等治疗可降期获得手术切除的机会，病毒水平较高，先给予抗病毒及保肝治疗，再行手术切除性。术后复发高危病人的TACE治疗可减少复发、延长生存；术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等也有抑制复发、延长生存的作用。
肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。单个肿瘤直径≤6.5cm；肿瘤数目≤3个，其中最大肿瘤直径≤4.5cm，且肿瘤直径总和≤8.0cm；无大血管侵犯。
肝癌局部消融治疗
局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段，包括射频消融、微波消融、无水乙醇注射、冷冻治疗、高强度超声聚焦消融、不可逆电穿孔等。超声引导，具有方便、实时、高效的特点。CT、MRI及多模态图像融合系统可用于观察和引导常规超声无法探及的病灶。CT及MRI引导技术还可应用于肺、肾上腺、骨等转移灶的消融等。
经皮穿刺消融，具有经济、方便、微创的特点。局部消融治疗适用于 Ia期及部分Ib期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-Pugh A/B级者，可获得根治性的治疗效果；直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。
消融治疗的肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对直径＞5cm的病灶推荐TACE+消融联合治疗。消融范围应力求覆盖包括至少5mm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围。
肝癌消融治疗后的评估和随访
消融后1个月评估局部疗效，复查增强CT或MRI，或超声造影、AFP动态变化。完全消融提示肿瘤完全坏死；不完全消融提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，应放弃消融疗法，改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2~3个月复查血清学肿瘤标志物、超声检查、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，利用消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。
肝癌经动脉化疗栓塞术
经动脉化疗栓塞术在数字减影血管造影机下，超选择插管至肿瘤的供养血管内。适应症为IIb、IIIa和部分IIIb期肝癌病人，体能和肝功能较好；门静脉主干未完全阻塞。禁忌证为肝功能严重障碍、凝血功能障碍、门静脉主干完全被癌栓栓塞、合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者、广泛转移，估计生存时间＜3个月、恶液质或多器官衰竭、肿瘤占全肝体积的比例≥70%、外周血白细胞和血小板显著减少、肾功能障碍。
经皮穿刺股动脉途径插管，行肝动脉造影，采集动脉期、实质期及静脉期，明确肿瘤部位、大小、数目以及供血动脉；应做肠系膜上动脉等造影、注意寻找侧支供血。肝动脉灌注化疗常用化疗药物有蒽环类、铂类等。肝动脉栓塞化疗先灌注一部分化疗药物，然后将另一部分化疗药物与碘油混合成乳剂进行栓塞，再加用明胶海绵颗粒、微球等颗粒性栓塞剂。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以尽量使肿瘤去血管化。
肝癌栓塞化疗术后常见不良反应和并发症
栓塞后综合征表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5～7d，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。并发症：急性肝、肾功能损害；消化道出血；胆囊炎和胆囊穿孔；肝脓肿和胆汁瘤形成；栓塞剂异位栓塞（包括碘化油肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等）。
肝癌栓塞化疗术后随访
一般建议第1次TACE治疗后4～6周时复查CT和（或）MRI、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等；若影像学检查显示肝脏肿瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死且无增大和无新病灶，暂时可以不做TACE治疗。至于后续TACE治疗的频次应依随访结果而定，主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访时间可间隔1～3个月或更长时间，依据CT和（或）MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行TACE治疗。但是，对于大肝癌/巨块型肝癌常需要2～4次的TACE治疗。目前主张综合TACE治疗，即TACE联合其他治疗方法，目的是控制肿瘤、提高病人生活质量和让病人带瘤长期生存。
肝癌栓塞化疗治疗注意点
微导管超选择性插管到肿瘤的供血动脉支，精准地注入碘油乳剂和颗粒性栓塞剂，以提高疗效和保护肝功能。门静脉主干癌栓可使用门静脉内支架置入术和碘-125粒子条或碘-125粒子门静脉支架置入术。联合局部消融治疗、外放射、联合分子靶向药物、免疫治疗、系统化疗、放射免疫靶向药物（如碘-131标记的美妥昔单克隆抗体）、抗病毒治疗。
早期肝癌病人，如无手术切除或局部消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，也可考虑采用肝癌立体定向放疗；中期肝癌TACE联合外放疗，可改善局部控制率、延长生存时间；晚期肝癌病人部分寡转移灶者，放疗延长生存时间、减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状；放疗后缩小或降期，可转化为手术切除。肝癌病人如肝内病灶弥散分布，或CNLC IV期者，不建议行外放射治疗。
肝癌内放射治疗
包括90Y微球疗法、131I单克隆抗体、放射性碘化油、125I粒子植入等，粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。氯化锶（89Sr）发射出β射线，可用于靶向治疗肝癌骨转移病灶。
肝癌的一线药物治疗
索拉非尼400mg，口服，每日2次；对晚期肝癌具有一定的生存获益，常见的不良反应为腹泻、体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。仑伐替尼12mg，口服，每日1次适用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A级的肝癌病人，常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑Folfox4联合治疗，三氧化二砷姑息治疗作用。
肝癌的二线药物治疗
瑞戈非尼80mg/120mg，每日1次，连用3周，停用1周。用于索拉非尼无效的肝癌，常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。纳武、帕博单抗用于既往索拉非尼失败的肝癌，国产卡瑞利珠、特瑞普利、信迪利单抗等正在开展临床研究。注意免疫相关毒性反应。其他免疫调节剂如干扰素α、胸腺肽α1等、细胞免疫治疗（如CAR-T、CIK均有一定抗肿瘤作用。
肝癌的中医中药治疗
中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。分为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝热血瘀证、脾虚湿困证、肝肾阴虚证，中药制剂如槐耳颗粒、榄香烯、华蟾素、康莱特、康艾、肝复乐、金龙胶囊、艾迪、鸦胆子油以及复方斑蝥胶囊等用于治疗肝癌。
病毒复制活跃的肝癌病人，口服如恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程，伴随肝功能异常，抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的保肝药物，如异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、双环醇、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、乌司他丁等。
肝癌的对症支持治疗
晚期肝癌给予最佳支持治疗，包括积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。骨转移使用双磷酸盐类药物。积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，而减少抑郁与焦虑。
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