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  原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia，ITP)既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3。

 

  ITP的发病机制

 

  该病主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP现代治疗不可或缺的重要方面。

 

  ITP的发病人群

 

  成人的年发病率为5-10/10 万，育龄期女性发病率高于同年龄组男性，60岁以上老年人是该病的高发群体。儿童年发病率约为 4～5/10 万，高于成人患者。

 

  ITP的症状

 

  临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可发生内脏出血，甚至颅内出血，出血风险随年龄增长而增加。部分患者仅有血小板减少而没有出血症状，部分患者有明显的乏力症状。

 

  儿童常有2～4周前的前驱感染或疫苗接种史，临床表现以皮肤粘膜出血为主，严重者可有内脏出血，甚至颅内出血。部分患儿仅有血小板减少，没有出血症状；部分患儿可有明显的乏力症状；威胁生命的严重出血少见，如颅内出血的发生率＜1%。

 

  ITP的诊断要点

 

  ITP的诊断是临床排除性诊断，其诊断要点如下：

 

  1．至少2次血常规检查示血小板计数减少，血细胞形态无异常。

 

  2．脾脏一般不增大。

 

  3．骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。

 

  4．须排除其他继发性血小板减少症：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常(再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征)、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、常见变异性免疫缺陷病(CVID)以及感染等所致的继发性血小板减少，血小板消耗性减少，药物诱导的血小板减少，同种免疫性血小板减少，妊娠血小板减少，假性血小板减少以及先天性血小板减少等。

 

  5．诊断ITP的特殊实验室检查：①血小板抗体的检测：MAIPA法和流式微球检测抗原特异性自身抗体的特异性较高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的ITP患者；药物性血小板减少；单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症等罕见的复杂疾病。但该试验不能鉴别原发性ITP与继发性ITP。

 

  ②血小板生成素(TPO)检测：可以鉴别血小板生成减少(TPO水平升高)和血小板破坏增加(TPO水平正常)，有助于鉴别ITP与不典型再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征。上述项目不作为ITP的常规检测。

 

  ITP疾病的分期

 

  1．新诊断的ITP：

 

  确诊后3个月以内的ITP患者。

 

  2．持续性ITP：

 

  确诊后3-12个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者。

 

  3．慢性ITP：

 

  指血小板持续减少超过12个月的ITP患者。

 

  4．重症ITP：

 

  PLT<10×10⁹/L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量。

 

  5．难治性ITP：指满足以下所有条件的患者：①进行诊断再评估仍确诊为ITP；②脾切除无效或术后复发。

 

  ITP的治疗

 

  1．治疗原则：

 

  (1)PLT≥30×10⁹/L、无出血表现且不从事增加出血危险工作(或活动)的成人ITP患者发生出血的危险性比较小，可予观察和随访。

 

  (2)以下因素增加出血风险：①出血风险随患者年龄增长和患病时间延长而增高；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血压；⑤外科手术或外伤；⑥感染；⑦服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。

 

  (3)若患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：≥20×10⁹/L；拔牙或补牙：≥30×10⁹/L；小手术：≥50×10⁹/L；大手术：≥80×10⁹/L；自然分娩：≥50×10⁹/L；剖腹产：≥80×10⁹/L。

 

  2．紧急治疗：

 

  重症ITP患者(PLT<10×10⁹/L)发生胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高血小板计数至50×10⁹/L以上。对于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者应给予随机供者的血小板输注，还可选用静脉输注丙种球蛋白(IVIg)(1000mg·kg-1·d-1×1－2d)和(或)甲泼尼龙(1000mg/d×3d)和(或)促血小板生成药物。

 

  其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂(如止血环酸、6-氨基已酸)等。如上述治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)。

 

  3．新诊断ITP的一线治疗

 

  (1)肾上腺糖皮质激素[5]：

 

  ①大剂量地塞米松(HD-DXM)：40mg/d×4d，建议口服用药，无效患者可在半个月后重复1个疗程。治疗过程中应注意监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃黏膜。②泼尼松：起始剂量为1.0mg·kg-1·d-1(分次或顿服)，病情稳定后快速减至最小维持量(<15mg/d)，如不能维持应考虑二线治疗，治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。

 

  在糖皮质激素治疗时要充分考虑到药物长期应用可能出现的不良反应。长期应用糖皮质激素治疗的部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死，应及时进行检查并给予二膦酸盐预防治疗。长期应用糖皮质激素还可出现高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变等不良反应，也应及时检查处理。另外，HBVDNA复制水平较高的患者慎用糖皮质激素，治疗方案的制定应参照"中国慢性乙型肝炎防治指南"。

 

  (2)IVIg：

 

  主要用于：①ITP的紧急治疗；②不能耐受肾上腺糖皮质激素的患者；③脾切除术前准备；④妊娠或分娩前；⑤部分慢作用药物发挥疗效之前。常用剂量400mg·kg-1·d-1×5d或1000mg/kg给药1次(严重者每天1次、连用2d)。必要时可以重复(证据等级2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全的患者。

 

  4．成人ITP的二线治疗

 

  (1)促血小板生成药物：

 

  包括重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(Eltrombopag)和罗米司亭(romiplostim)，上述药物均有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。

 

  此类药物起效快(1-2周)，但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。①rhTPO：剂量1.0µg·kg-1·d-1×14d，PLT≥100×10⁹/L时停药。应用14d血小板计数不升者视为无效，应停药[6](证据等级1b)。②艾曲波帕：25mg/d(顿服)，根据血小板计数调整剂量，维持PLT≥50×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L时减量，PLT≥200×10⁹/L时停药[7,8,9,10]，最大剂量75mg/d。用药过程中需要监测肝功能。③罗米司亭：血小板生成素拟肽(Nplate，AMG531)，首次应用从1μg/kg每周1次皮**射开始，若PLT<50×10⁹/L则每周增加1μg/kg，最大剂量10μg/kg。若持续2周PLT≥100×10⁹/L，开始每周减量1μg/kg。PLT≥200×10⁹/L时停药[11,12,13,14,15,16]。最大剂量应用4周血小板计数不升者视为无效，应停药。

 

  (2)抗CD20单克隆抗体(Rituximab，利妥昔单抗)：

 

  有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。推荐剂量：375mg/m2每周1次静脉滴注，共4次。一般在首次注射4-8周内起效[17,18,19,20,21,22,23,24]。小剂量利妥昔单抗(100mg每周1次，共4次)同样有效，但起效时间略长[25,26]。

 

  (3)脾切除术：

 

  在脾切除前，必须对ITP的诊断作出重新评价，建议检测血小板抗体(MAIPA法或流式微球法)和TPO水平。脾切除指征：①糖皮质激素正规治疗无效，病程迁延6个月以上；②泼尼松治疗有效，但维持量大于30mg/d；③有使用糖皮质激素的禁忌证。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。

 

  (4)其他二线药物治疗：

 

  由于缺乏足够的循证医学证据，以下药物需个体化选择治疗：①硫唑嘌呤：常用剂量为100-150mg/d(分2~3次口服)，根据患者白细胞计数调整剂量。不良反应为骨髓抑制、肝肾毒性。②环孢素A：常用剂量为5mg·kg-1·d-1(分2次口服)，根据血药浓度调整剂量。不良反应包括肝肾损害、齿龈增生、毛发增多、高血压、癫痫等，用药期间应监测肝、肾功能。③达那唑：常用剂量为400~800mg/d(分2-3次口服)，起效慢，需持续使用3-6个月。与肾上腺糖皮质激素联合可减少肾上腺糖皮质激素用量。达那唑的不良反应主要为肝功损害、月经减少，偶有多毛发生，停药后可恢复。对月经过多者尤为适用。④长春碱类：长春新碱1.4mg/m2(最大剂量为2mg/m2)或长春花碱酰胺4mg，每周1次，共4次，缓慢静脉滴注。不良反应主要有周围神经炎、脱发、便秘和白细胞减少等。

 

  5．临床试验

 

  ITP的疗效判断

 

  1．完全反应(CR)：

 

  治疗后PLT≥100×10⁹/L且没有出血。

 

  2．有效(R)：

 

  治疗后PLT≥30×10⁹/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。

 

  3．无效(NR)：

 

  治疗后PLT<30×10⁹/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。

 

  4．复发：

 

  治疗有效后，血小板计数降至30×10⁹/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7d。定义复发时至少检测2次，其间至少间隔1d。